À l’aide d’outils informatiques, des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de la Johns Hopkins University School of Medicine ont développé une méthode pour évaluer quelles patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique triple négatif pourraient bénéficier d’une immunothérapie. Les travaux des informaticiens et des cliniciens ont été publiés le 28 octobre dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
L’immunothérapie est utilisée pour tenter de renforcer le système immunitaire de l’organisme afin qu’il attaque les cellules cancéreuses. Cependant, seuls certains patients répondent au traitement, explique l’auteur principal de l’étude, Theinmozhi Arulraj, Ph.D., chercheur postdoctoral à Johns Hopkins : « Il est vraiment important que nous identifiions les patients pour lesquels cela fonctionnera, car la toxicité de ces traitements est haut.”
Pour comprendre cela, des études ont testé si la présence ou l’absence de certaines cellules, ou l’expression de diverses molécules dans la tumeur, peuvent indiquer si un patient particulier répondra à l’immunothérapie. De telles molécules sont appelées biomarqueurs prédictifs et sont utiles pour sélectionner le traitement approprié pour les patients, explique l’auteur principal de l’étude, Aleksander Popel, Ph.D., professeur de génie biomédical et d’oncologie à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins.
“Malheureusement, les biomarqueurs prédictifs existants ont une précision limitée pour identifier les patients qui bénéficieront de l’immunothérapie”, explique Popel. “De plus, une évaluation à grande échelle des caractéristiques qui prédisent la réponse au traitement nécessiterait la collecte de biopsies tumorales et d’échantillons de sang auprès de nombreux patients et impliquerait la réalisation de plusieurs tests, ce qui est très difficile.”
Ainsi, l’équipe a utilisé un modèle mathématique appelé pharmacologie quantitative des systèmes pour générer 1 635 patientes virtuelles atteintes d’un cancer du sein métastatique triple négatif et a effectué des simulations de traitement avec le médicament d’immunothérapie pembrolizumab. Ils ont ensuite introduit ces données dans de puissants outils informatiques, notamment des approches statistiques et basées sur l’apprentissage automatique, pour rechercher des biomarqueurs capables de prédire avec précision la réponse au traitement. Ils se sont concentrés sur l’identification des patients qui répondraient ou non au traitement.
À l’aide des données partiellement synthétiques produites par l’essai clinique virtuel, les chercheurs ont évalué les performances de 90 biomarqueurs seuls et en combinaisons doubles, triples et quadruples. Ils ont découvert que les mesures effectuées à partir de biopsies tumorales ou d’échantillons de sang prélevés avant le début du traitement, appelés biomarqueurs de prétraitement, avaient une capacité limitée à prédire les résultats du traitement. Cependant, les mesures des patients prises après le début du traitement, appelées biomarqueurs pendant le traitement, étaient de meilleurs prédicteurs des résultats. Étonnamment, ils ont également constaté que certaines mesures de biomarqueurs couramment utilisées, telles que l’expression d’une molécule appelée PD-L1 et la présence de lymphocytes dans la tumeur, étaient plus performantes lorsqu’elles étaient évaluées avant le début du traitement qu’après le début du traitement.
Les chercheurs ont également examiné l’exactitude des mesures qui ne nécessitent pas de biopsies invasives, telles que le nombre de cellules immunitaires dans le sang, pour prédire les résultats du traitement, et ont découvert que certains biomarqueurs sanguins fonctionnaient de manière comparable à ceux des tumeurs ou des ganglions lymphatiques. un sous-ensemble de patients qui répondent au traitement. Cela suggère potentiellement une manière moins invasive de prédire la réponse.
Les mesures des changements dans le diamètre de la tumeur peuvent être facilement obtenues par tomodensitométrie et pourraient également s’avérer prédictives, explique Popel : « Ceci, mesuré très tôt dans les deux semaines suivant le début du traitement, avait un grand potentiel pour identifier qui répondrait si le traitement était poursuivi. “.
Pour valider les résultats, les enquêteurs ont réalisé un essai clinique virtuel avec des patients sélectionnés en fonction du changement du diamètre de la tumeur deux semaines après le début du traitement. “Les taux de réponse simulés ont plus que doublé — passant de 11 % à 25 % — ce qui est tout à fait remarquable”, explique Arulraj. “Cela souligne le potentiel des biomarqueurs non invasifs comme alternative, dans les cas où la collecte d’échantillons de biopsie tumorale n’est pas réalisable.”
“Les biomarqueurs prédictifs sont essentiels alors que nous développons des stratégies optimisées pour le cancer du sein triple négatif, afin d’éviter un surtraitement chez les patientes censées s’en sortir sans immunothérapie, et un sous-traitement chez celles qui ne répondent pas bien à l’immunothérapie”, ajoute Cesar, co-auteur de l’étude. Santa-Maria, MD, professeur agrégé d’oncologie et oncologue médical du sein au Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, avec une expertise en immunothérapie du cancer du sein et en biomarqueurs immunitaires. “La complexité du microenvironnement tumoral rend la découverte de biomarqueurs en clinique difficile, mais les technologies exploitant les technologies in silico [computer-based] la modélisation a le potentiel de capturer de telles complexités et d’aider à la sélection des patients pour le traitement. »
Collectivement, ces nouvelles découvertes mettent en lumière la manière de mieux sélectionner les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique pour l’immunothérapie. Les chercheurs affirment que ces résultats devraient aider à concevoir de futures études cliniques et que cette méthode pourrait être reproduite dans d’autres types de cancer.
Auparavant, l’équipe avait utilisé un cadre de modélisation interne et développé un modèle informatique axé particulièrement sur le cancer du sein à un stade avancé, dans lequel la tumeur s’est déjà propagée à diverses parties du corps. Ceci a été publié dans Avancées scientifiques l’année dernière. L’équipe a utilisé les données de plusieurs études cliniques et expérimentales pour développer et valider minutieusement ce modèle informatique.
Le travail actuel a été soutenu par les National Institutes of Health (subvention R01CA138264). Une partie des travaux a été réalisée au sein de l’installation centrale Advanced Research Computing de Hopkins, soutenue par la National Science Foundation sous la subvention OAC1920103.
Les co-auteurs de l’étude sont Hanwen Wang, Atul Deshpande, Ravi Varadhan, Elizabeth Jaffee et Elana Fertig de Johns Hopkins ; et Leisha Emens de Kaiser Permanente à South Sacramento, en Californie.
Popel est consultant chez Incyte et chez J&J/Janssen, et est co-fondateur et consultant chez AsclepiX Therapeutics. Il reçoit également des fonds de recherche de Merck. Les termes de ces accords sont gérés par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.