매년, 네이처 바이오테크놀로지 작년에 상당한 초기 단계 자금을 받은 회사를 강조합니다. Cargo Therapeutics의 치료하기 어려운 림프종에 대한 구출된 키메라 항원 수용체는 환자에게 희망을 보여주고 있으며, 삼중 특이적 수용체는 인간 실험으로 진전되고 있습니다.
Cargo Therapeutics의 원래 컨셉은 소아 백혈병 치료였습니다. “소아 질환을 위해 개발된 약물은 시장이 작기 때문에 기업 파이프라인에서 진전이 없습니다.” 스탠포드 소아 혈액학자 Robbie Majzner와 어린이 암 치료 개선에 전념하는 비영리 단체인 Kids v Cancer의 전무 이사인 변호사 Nancy Goodman과 함께 Cargo를 설립한 Crystal Mackall의 말입니다. 2010년대 초, 국립암연구소(NCI)의 Mackall 연구실은 키메라 항원 수용체를 개발했습니다.1 (CAR) B세포의 CD22 항원을 표적으로 하는 T세포. CAR은 세포 외 항체 항원 결합 도메인을 단일 합성 수용체의 막관통 T세포 신호 전달 도메인에 결합시켜, 체외에서 환자 T세포에 형질감염시켜 확장한 다음 재주입합니다. 이를 통해 T세포가 종양 표면 항원을 표적으로 삼을 수 있습니다. 미국 식품의약국은 다양한 혈액암에 대해 이러한 치료법 6가지를 승인했습니다.
카고 CEO 지나 채프먼
출처: Cargo Therapeutics
거의 10년 전, NCI는 1단계 연구를 시작했습니다.2 B세포 급성 림프구성 백혈병(B-ALL)에서 CD22 CAR을 개발하고, 그 기술을 당시 Breyanzi(lisocabtagene maraleucel)로 승인된 CD19 표적 CAR-T 세포 요법을 개발 중이던 Juno Therapeutics에 라이선스를 제공했습니다. 하지만 Mackall의 촉구에도 불구하고 Juno는 B-ALL이나 대형 B세포 림프종(LBCL)에서 CD22 CAR-T를 진행하지 않았습니다. 그래서 2016년 스탠포드로 옮긴 Mackall은 그곳에서 학문적으로 자금을 지원받는 LBCL 임상 시험을 시작했고, B-ALL에서 두 번째 임상 시험을 시작했습니다.
NCI는 Goodman의 도움으로 결국 Juno로부터 라이선스를 회수했습니다. Goodman, Mackall, Majzner 및 Stanford 포스트닥 Louai Labanieh는 2019년 12월에 Syncopation Life Sciences를 설립하여 소아 B-ALL 치료를 위해 NCI로부터 CD22 CAR-T 요법(firicabtagene autoleucel 또는 firi-cel로 이름 변경)을 재라이선스했습니다. Mackall은 “회사 설립은 그 목표를 염두에 두고 이루어졌습니다.”라고 말합니다. “그 작업을 하는 동안 Stanford에서 림프종 활동을 보았습니다.” 치료를 받은 최초의 LBCL 환자 3명3 완전한 반응을 얻었습니다. 그들은 오늘날에도 완치 상태를 유지하고 있습니다. 거의 하룻밤 사이에 주로 노인에게 영향을 미치는 LBCL이 회사의 최우선 순위가 되었고 나중에 Cargo로 이름을 바꾸었습니다.
의학적 필요성은 거기에 있습니다. 재발 또는 내성 LBCL을 치료하기 위해 3가지 다른 CD19 CAR-T 세포 치료법이 승인되었으며, 환자의 40%에서 지속적인 장기적 완화를 유도합니다. 하지만 MD Anderson Cancer Center의 혈액학자 Sattva Neelapu는 “CD19 CAR 이후 재발한 환자의 경우 중간 생존 기간은 약 6개월에 불과합니다.”라고 말합니다. 현재 CD19 실패 치료 옵션은 환자 암의 20~37%를 완화시키지만 대부분은 나중에 재발합니다.
1단계에서 firi-cel은 53%의 완전 관해율을 달성했습니다(참조. 4). 특히, 완전한 반응을 보인 사람(2상 용량)의 73%가 중간 추적 관찰 기간인 30개월 후에도 완치 상태를 유지했는데, 이는 “CD19 이후 CAR 분야에서 주목할 만한 일”이라고 Neelapu는 말합니다. Neelapu는 LBCL에서 2년 후 재발하는 경우가 드물기 때문에 대부분이 치료될 가능성이 높다고 말합니다. 그는 “물론 한계는 단일 기관 연구이고 표본 크기가 비교적 작아 약 38명의 환자를 대상으로 한다는 것입니다.”라고 말합니다. “따라서 다기관 연구에서 어떤 결과가 나올지 지켜봐야 합니다. … 또한 장기적인 내약성과 안전성도 보고 싶습니다.” 식품의약국 승인으로 이어질 수 있는 2상 연구는 “매우 순조롭게 진행되고 있습니다.”라고 Cargo CEO Gina Chapman은 말합니다. 중간 결과는 내년 상반기에 발표될 예정입니다.
Firi-cel의 효능은 일반적으로 실망스러웠던 CD22 CAR-T 세포 치료법 중에서도 두드러진다. Firi-cel은 독특한 CAR을 사용한다. Mackall은 CD22에 대한 친화성이 최적이 아니지만 수용체는 막 근위 CD22 에피토프에 결합하여 더욱 강력하게 만든다고 설명한다. 또한 항원이 없는 상태에서 T 세포가 활성화되는 ‘강직성 신호’가 약간 있다. 강직성 신호가 너무 많으면 T 세포 고갈과 세포 사멸을 유도하기 때문에 좋지 않지만, Neelapu는 이러한 T 세포가 “환자에게 주입되자마자 준비가 되어 있는 것처럼 보인다”고 말한다. “그것이 이 CD22 CAR을 더욱 효과적으로 만드는 독특한 생물학인 것 같다.”
Firi-cel은 Cargo의 주요 제품이지만, 종양이 단일 표적 항원을 다운레귤레이션하여 내성을 개발하기 때문에 CAR-T 세포 분야는 다중 특이적 CAR로 진화하고 있습니다. Chapman은 다중 특이적 CAR을 “잠재적으로 치료 가능한 CAR-T 세포 요법의 차세대”라고 부르며, Cargo는 2년 이상 삼중 특이적 CD19/CD20/CD22 CAR을 개발해 왔습니다. 안타깝게도 이중 특이적 CAR은 임상 시험에서 단일 특이적 CAR보다 별로 나을 것이 없다는 것이 입증되었습니다. 예를 들어, 스탠포드의 Mackall은 이중 CD19–CD22 탠덤 CAR을 테스트했습니다.5두 개의 서로 다른 항원 결합 부위를 단일 키메라 수용체에 설계했지만 항-CD22 활성은 떨어졌습니다.
반면, Cargo의 분자는 3개의 개별 CAR이 단일 렌티바이러스 벡터로 엔지니어링된 트리시스트론 CAR입니다. “저희 다가가 작동하지 않은 이유는 CD22 결합 부분이 공간적으로 억제되었을 가능성이 높기 때문이라고 생각합니다.”라고 Mackall은 말합니다. “표면에 별도의 CAR을 만들었다면 그런 일이 일어나지 않았을 겁니다.”
Cargo는 3중 특이적 CAR인 CRG-023을 결정하기 전에 수천 개의 분자를 검토했습니다. 이 제품은 CD19 및 CD20에 대한 새로운 결합제를 가지고 있습니다. Cargo의 최고 과학 책임자인 Michael Ports는 “항원 밀도에 걸쳐 정말 흥미로운 효능을 제공하는 낮은 친화도 결합제”라고 말합니다. 이는 종양 항원 탈출을 방지해야 합니다. 또한 표준 4-1BB 외에도 CD2 보조 자극 신호 전달 도메인이 포함되어 있습니다. 많은 종양은 CAR-T 요법에 대한 내성을 촉진하는 CD2의 리간드인 CD58을 다운레귤레이션합니다. Ports는 종양에 CD58이 없는 경우에도 CRG-023이 “CD2 신호를 발사합니다”라고 말합니다. “이것은 우리 제품에서 매우 강력하고 아름다운 활성화 반응을 제공합니다.” 임상 전 데이터는 공개되지 않았지만 Chapman은 회사가 “가능한 한 빨리” 임상 시험을 향해 나아가고 있다고 말합니다.
바이시스트론 및 트리시스트론 CAR은 두 가지 이유로 만들기 어렵습니다. 첫째, 벡터에는 긴 시퀀스가 필요하여 바이러스 패키징을 손상시키고, 전달을 방해하며, CAR 발현을 감소시킬 수 있습니다. Ports는 Cargo가 CRG-023을 선택하기 전에 전달 효율과 고품질 렌티바이러스 역가를 신중하게 검토했다고 말합니다. 또 다른 어려운 문제는 T 세포 고갈입니다. Neelapu는 “같은 세포에 CAR을 두세 개 넣으면 세포가 과도하게 활성화되어 고갈되고 활성화로 인한 세포 사망이 발생할 수 있다는 우려가 있습니다.”라고 말합니다. Ports는 정당한 우려이지만 “그저 우리가 보지 못하고 있을 뿐입니다. 발현되는 CAR 수용체의 총 수준이 단일 특이적 CAR과 비슷하다는 것을 알 수 있습니다.”라고 말합니다.
Cargo는 또한 균일한 다중 트랜스진 전달을 위한 독점 플랫폼인 Stash를 채택하기를 바라고 있습니다. 응용 분야에는 더 많은 CAR 엔지니어링과 개선된 제조가 필요한 복잡한 종양이 포함됩니다. Mackall의 Stanford 연구실은 조절 가능한 CAR을 포함하여 여러 가지 새로운 CAR 접근 방식을 개척했습니다.6 및 논리 게이트 CAR7하지만 이것들은 Cargo의 활성화된 프로젝트가 아닙니다. “숙련된 기업가들은 회사가 굶어 죽는 경우가 드물다고 말했습니다. 대부분 소화불량으로 죽습니다.” Mackall이 말합니다. “다른 모든 일을 하고 싶습니까? 그렇습니다. Cargo가 미래에 그 일을 할지도 모릅니다. 누가 알겠습니까? 기회에 따라 다릅니다. 하지만 CAR-19에 실패한 림프종 환자의 60%에게 기회를 제공하는 방법을 생각해내는 것이 회사를 시작하는 좋은 방법이라고 생각했습니다.”
Cargo는 원래 존재 이유인 소아 백혈병을 잊지 않았습니다. B-ALL에서 새로운, 잠재적으로 중요한 CD22 CAR-T 시험이 진행 중입니다. Mackall은 “정말 기쁩니다.”라고 말합니다. “희망적으로 언젠가 소아에서 적응증을 얻을 수 있을 것입니다. 네, 오랜 시간이 걸렸습니다.”
